В настоящее время существуют уникальные возможности для разработки персонализированных методов лечения рака, некоторые из них перечислены в табл. 18.1.
Таблица 18.1. Возможности для разработки персонализированных методов лечения рака
Ожидается, что большинство генов раковых заболеваний человека будут определены в течение ближайших 5 лет |
Это даст возможность разработать целый ряд ЛС, таргетированных на точечные удары по молекулярным аномалиям, которые ведут к различным заболеваниям раком у человека |
Это откроет возможность применения персонализированных методов лечения, направленных на молекулярную патологию и геномику рака у отдельных пациентов |
Новые молекулярные методы терапии должны быть более эффективными и иметь менее тяжелые побочные эффекты, чем цитотоксические препараты |
Для быстрой разработки нового поколения терапевтических препаратов в лечении рака на молекулярном уровне необходимо использовать преимущества ряда новых технологий, представленных в табл. 18.2.
Таблица 18.2. Технологии нового поколения для терапии рака на молекулярном уровне
Геномные и протеомные методологии (в частности, микрочипы и экспрессии генов) |
Роботизированный высокопроизводительный скрининг разнообразных комбинаций, в том числе in silico и фрагментарные методы скрининга |
Нанотехнологии (технологии с использованием наночастиц) |
Новые структурные биологические методы рациональной разработки ЛС (особенно высокопроизводительная рентгеновская кристаллография и ЯМР) |
Передовые химические технологии, включая комбинированный и параллельный синтез |
В табл. 18.3 представлены перспективные разделы для будущих разработок в области онкологии, имеющих отношение к персонализированному лечению.
Таблица 18.3. Перспективные разработки в области онкологии, имеющие отношение к персонализированному лечению
| | |
Биомаркеры для раннего выявления рака и мониторинга терапии | Наличие циркулирующих опухолевых клеток, ДНК, РНК, экзосом и других маркеров в крови и других жидкостях | Методы повышения чувствительности и специфичности молекулярной диагностики |
| Некоторые молекулы на раковых клетках могут сделать их более (или менее) привлекательными для иммунных клеток, убивающих опухоли | Лечение всех типов рака персонализированной иммунотерапией |
| Улучшение понимания молекулярной патологии рака | Методы лечения, направленные на метаболизм как точные ЛС от рака |
| Рак, вызванный вирусами и предраковыми генетическими изменениями, может реагировать на вакцины | Вакцина к вирусу Эпстайна- Барр для использования человеком и другие вакцины для лечения рака у лиц высокого риска |
| Совершенствование лекарственного дизайна путем совершенствования технологий | Открытие персонализированных методов лечения рака |
| Усовершенствование диагностики рака на основе наночастиц и адресной доставки ЛС, а также интеграция диагностики с терапией | Разработка персонализированной наномедицины рака. Нанороботы |
Одноклеточный геномный анализ | Геномные мутации, возникающие в опухолевых и близлежащих клетках (стромальных, иммунных), могут лечь в основу разработки препаратов и иммунотерапии | Анализ одной клетки, чтобы выявить -омный спектр злокачественных и доброкачественных клеток в опухолевом микроокружении |
Секвенирование: применение NGS при раке | Молекулярное профилирование с помощью секвенирования лучше, чем генотипирование для участия пациентов в подходящих клинических испытаниях | Результаты таких исследований помогут определить наилучшую терапию для отдельных пациентов |
© Jain PharmaBiotech.
КАТАЛОГ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ГЕНОВ ДЛЯ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ
Персонализированный подход при лечении рака в конечном итоге потребует наличия полного каталога генов рака, чтобы позволить врачам выбрать наилучшую комбинированную терапию для каждого пациента на основе клеточных особенностей нарушений в их опухоли и специфики этих нарушений. Такой каталог также будет способствовать совершенствованию терапии при использовании ЛС.
Гены рака мутируют в значительной степени в опухолях определенного типа (>20%), и большинство из них мутируют на промежуточных стадиях (2-20%). Для изучения возможности создания полного каталога онкологических генов исследователи из Broad Institute (Кембридж, Массачусетс) проанализировали соматические точечные мутации в последовательности экзома от 5000 человек по 21 типу рака и сопоставили их образцы с нормальной тканью (Lawrence et al., 2014). Используя метод MutSig, который определяет мутационную нагрузку, сравнивая со скоростью фоновой мутации, мутационной кластеризацией и обогащением мутаций в консервативных регионах, исследователи искали гены-кандидаты рака. После отбора данных они обнаружили более 3 млн SNP среди других мутаций, которые являются почти всеми известными раковыми генами для этих типов опухолей. Их анализ также выявил 33 гена, которые ранее не были достоверно мутированы при раке, включая гены, связанные с пролиферацией, апоптозом, стабильностью генома, регуляцией хроматина, иммунным нарушением, обработкой РНК и гомеостазом белка.