Предположение о существовании по крайней мере двух вирусных гепатитов с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя возникло в 1950-е гг. при анализе вспышек вирусного гепатита, связанных с водным путем инфицирования. После открытия вируса гепатита A и возможности верификации данного заболевания стало очевидным, что в эпидемические периоды, наряду с гепатитом A, возникают другие массовые заболевания гепатитом с фекально-оральным путем передачи инфекции. Это нашло подтверждение в ряде исследований, проведенных в Индии, Непале, а также в среднеазиатских странах. Обращалось внимание на то, что гепатитом A болеют преимущественно дети, причем в основном дошкольного возраста, а заболеваемость другим вирусным гепатитом с фекально-оральным путем передачи приходилась главным образом на взрослых людей и детей старшего возраста. Экспериментальные исследования на обезьянах позволили установить нозологическую самостоятельность нового вирусного гепатита. Большой вклад в открытие и изучение вируса гепатита E внесли отечественные исследователи во главе с проф. М.С. Балаяном. Это заболевание получило название вирусного гепатита «ни A, ни В» с фекально-оральным механизмом инфицирования, по рекомендации ВОЗ он классифицирован как гепатит E.