только для медицинских специалистов

Консультант врача

Электронная медицинская библиотека

Раздел 22 / 34
Страница 1 / 13

Глава 19. Антигистаминные лекарственные средства.

19.1. Патофизиология гистамина и Н 1 -гистаминовых рецепторов

Гистамин и его эффекты, опосредуемые через Н1-гистаминовые рецепторы

Известно, что стимуляция Н1-рецепторов у человека приводит к повышению тонуса гладкой мускулатуры, сосудистой проницаемости, появлению зуда, замедлению АВ-проводимости, тахикардии, активации ветвей блуждающего нерва, иннервирующего дыхательные пути, повышению уровня цГМФ, увеличению образования простагландинов и т.д. В таблице 19.1 представлены локализации Н1-гистаминовых рецепторов и перечислены эффекты гистамина, опосредуемые через них.

Таблица 19.1. Локализация Н1-рецепторов и эффекты гистамина, опосредуемые через них

Орган/ткань

Эффекты гистамина

Сердце

Положительный инотропный эффект, замедление АВ-проводимости, тахикардия, увеличение коронарного кровотока

ЦНС

Седативный эффект, тахикардия, увеличение АД, рвота центрального происхождения

Гипофиз

Повышение секреции вазопрессина, АКТГ, пролактина

Крупные артерии

Сокращение

Мелкие артерии

Расслабление

Бронхи

Сужение (сокращение гладких мышц)

Желудок (гладкие мышцы)

Сокращение

Мочевой пузырь

Сокращение

Подвздошная кишка

Сокращение

Клетки поджелудочной железы

Повышение секреции панкреатического полипептида

Роль гистамина в патогенезе аллергии

Гистамину отводится ведущая роль в развитии атопического синдрома. При аллергических реакциях, опосредуемых через IgE, из тучных клеток в ткани поступает большое количество гистамина, вызывающего следующие эффекты благодаря Н1-гистаминовым рецепторам.

  • В гладких мышцах крупных сосудов, бронхов и кишечника активация Н1-гистаминового рецептора вызывает изменение конформации Gp-белка, что, в свою очередь, ведет к активации фосфолипазы С, катализирующей гидролиз инозитолдифосфата до инозитолтрифосфата и диацилглицеролов. Увеличение концентрации инозитолтрифосфата приводит к открытию кальциевых каналов в ЭПР (депо кальция), что обусловливает выход кальция в цитоплазму и повышение его внутриклеточной концентрации. Это активирует кальций / кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что приводит к сокращению гладкомышечных клеток. В эксперименте гистамин вызывает двухфазное сокращение гладких мышц трахеи, состоящее из быстрого фазового сокращения и медленного тонического компонента. Экспериментально было показано, что быстрая фаза сокращения этих гладких мышц зависит от внутриклеточного кальция, а медленная - от входа внеклеточного кальция через неблокируемые антагонистами кальция медленные кальциевые каналы. Действуя через Н1-рецепторы, гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей, в том числе бронхов. В верхнем отделе дыхательных путей Н1-гистаминовых рецепторов больше, чем в нижнем, что отражается на степени проявления бронхоспазма со стороны бронхиол при взаимодействии гистамина с этими рецепторами. Гистамин индуцирует обструкцию бронхов в результате прямого влияния на гладкие мышцы дыхательных путей, реагируя с Н1-гистаминовыми рецепторами. Кроме того, гистамин через Н1-рецепторы увеличивает секрецию жидкости и электролитов в дыхательных путях. Так, он вызывает усиленную продукцию слизи и отек дыхательных путей. Больные бронхиальной астмой в 100 раз более чувствительны к гистамину, чем здоровые лица (при проведении гистаминового провокационного теста).
  • В эндотелии мелких сосудов (посткапиллярные венулы) через Н1-рецепторы опосредуется вазодилатирующий эффект гистамина при аллергических реакциях реагинового типа (также и через Н2-рецепторы гладкомышечных клеток венул, по аденилатциклазному пути). Активация Н1-рецепторов ведет (по фосфолипазному пути) к увеличению внутриклеточного уровня кальция, который вместе с диацилглицеролом активирует фосфолипазу А2, инициирующую два пути:
    • происходит местный выброс эндотелийрелаксирующего фактора, который проникает в соседние гладкомышечные клетки и активирует гуанилатциклазу. В результате увеличивается концентрация цГМФ, активирующего цГМФ-зависимую протеинкиназу, что приводит к снижению внутриклеточного кальция. При одновременном снижении уровня кальция и повышении уровня цГМФ происходит расслабление гладкомышечных клеток посткапиллярных венул, вызывая развитие отека и эритемы;
    • происходит активация фосфолипазы А2, что ведет к формированию простагландинов, преимущественно простациклина, служащего вазодилататором, и это также способствует образованию отека и эритемы.

Для продолжения работы требуется вход / регистрация