Каждый фенотип гиперлипидемии (табл. 3.1) детерминируется разнообразными моногенными и полигенными мутациями. При этом разные мутации могут формировать сходные фенотипы (сходные клинические полиморфизмы), и наоборот, одна и та же мутация в условиях специфической генотипиче-ской среды может ассоциироваться с различными клническими полиморфизмами. Конкретные генетические дефекты представлены в международном онлайн-каталоге «Менделевское наследование у человека» [331], в котором содержатся описания многообразия генетических нарушений (мутаций) при различных типах ГЛП.
Понимание механизмов генетической регуляции метаболизма липопротеинов открывает новые возможности по классификации, диагностике и лечению дислипидемий в зависимости от генетических дефектов. Таким образом, выстраивается цепочка диагностических подходов от фенотипа ГЛП по кли-нико-биохимическим данным установленного типа нарушений метаболизма липидов в соответствии с МКБ-10, с последующим выявлением генетических механизмов и факторов, их детерминирующих внутри каждой группы (см. табл. 3.1). Такая последовательность действий актуальна, поскольку от конкретного генетического фактора, формирующего фенотип, зависит тактика его диагностики и коррекции.
В табл. 3.1 представлены пять фенотипов ГЛП и известные к настоящему времени мутации, с названием гена и номера OMIM для каждого фенотипа ГЛП.
Таблица 3.1
Фенотипы семейных гиперлипопротеинемий и их связь с мутациями
Тип ГЛП по классификации Фредриксона/ рубрики МКБ-10/номер OMIM | | | | | Популяцион-ная распространенность |
ГЛП тип 1 / семейная гиперхиломикронемия / МКБ-10. 78.3 / OMIM 238600 | | | | | |
| | |
| | Молекулярный шаперон LMF1 |
| | |
| | |
ГЛП тип 2а/ семейная гипер-холестеринемия/ МКБ-10. Е78.0/ OMIM 143890 | | | | Измененная структура рецептора ЛПНП | |
| | | |
| | Замедление продукции ЛПНП | 1-3% случаев СГХС типа 2а |
| | Нарушение связи рецептора ЛПНП с ЛПНП | |
ГЛП типа 2б/ комбинированная гиперлипопроте-инемия/МкБ-10. Е78.2 или Е 78.4/ OMIM 144250 | | | | Замедление клиренсаЛПОНП и ХМ | |
ГЛП тип 3/дис-беталипо-проте-инемия/МКБ-10. E78.2/OMIM 617347 | | | | Увеличение продукции ЛППН и ЛПОНП и снижение скорости их элиминации | |
Тип ГЛП по классификации Фредриксона/ рубрики МКБ-10/номер OMIM | | | | | Популяцион-ная распространенность |
ГЛП пип 4/чистая гипертриглице- ридемия/МКБ-10. B78.1/OMIM 144600 | | | | Предрасположенность к повышенным концентрациям ЛПОНП | |
ГЛП типа 5/сме-шанная гипертри-глицеридемия/ МКБ-10. Е78.3/ OMIM 145750, 144650 | | | | | |
| | | Повышенные концентрации ХМ, ЛПОНП и низкие концентрации ЛПВП | |
Примечание. OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man, http://www.omim.org [331] (Из: Hegele RA. Plasma lipoproteins: genetic influences and clinical implications [220]).
В то же время последние достижения в области генетики липидов и липопротеинов плазмы определяются следующими положениями: