Глава 10. Системная химиотерапия

10.1. Цитотоксическая терапия

• Химиотерапия — необходимая составляющая системного лечения РМЖ.
• Может использоваться до операции (неоадъювантная), в послеоперационном периоде (адъювантная), при распространенных или диссеминированных формах.
• Спектр препаратов, которые используются, достаточно ши­-
  рок и учитывает факт высокой чувствительности РМЖ к сис­тем­ной терапии (рис. 10.1).

Антрациклины

• Первым представителем группы был даунорубицин, открытый в 1959 г.
• Механизм противоопухолевого действия (рис. 10.2).
• Механизм 1: при активации антрациклинов микросомами клетки происходит образование свободных радикалов, которые вызывают образование одиночных и двойных разрывов ДНК.
• Механизм 2: ингибируют фермент топоизомераза 2 за счет образования комплекса «ДНК–антрациклин». Он изменяет структуру ДНК и расстраивает ее матричную активность в процессе репликации и транскрипции.
• Основные препараты: доксорубицин, эпирубицин, пегилированный липосомальный доксорубицин.
• Режимы введения и токсичность эпирубицина и доксорубицина представлены в табл. 10.1.

Рис. 10.1. Основные механизмы действия противоопухолевых пре­паратов

Таблица 10.1. Режимы введения и токсичность доксорубицина и эпирубицина

Рис. 10.2. Механизм действия антрациклинов

Основные побочные эффекты антрациклинов:

• • дозолимитирующее угнетение кроветворения (наиболее выражено на 10–14-е сутки);
  • тошнота, рвота, мукозиты, миелодиспластический синдром, вторичные лейкозы.

В первые 2–3 сут — явления острой кардиальной токсичности, хроническая — через месяцы или годы. Риск особенно возра­стает, когда доза препарата превышает 450–500 мг/м² для доксорубицина и 900–1000 мг/м² для эпирубицина.

• Доксорубицин пегилированный липосомальный.
• Отличается длительной циркуляцией в кровотоке, что обеспечивает более высокую концентрацию препарата в опухоли по сравнению с традиционной формой.
• На поверхности липосом располагаются липофильные полимеры, которые образуют выступающую над поверх­ностью обо­-
  лочку, защищающую ее от фагоцитарной активности. Пегилирован­-
  ные липосомы имеют липидную матрицу с низкой проницае­мостью и внутреннюю водную буферную систему, что позволяет доксорубицину надежно удерживаться внутри липосомы во время циркуляции. Малый диаметр липосомы позволяет ей беспрепятственно проникать через дефекты кровеносных сосудов опухоли, кумулируясь в опухолевой ткани. Только после этого доксорубицин может перейти в свою активную форму.
• Пегилированный липосомальный доксорубицин отличается по токсичности:
  • нейтропения, тошнота, рвота, алопеция и кардиотоксичность встречаются реже;
  • характерно развитие ладонно-подошвенного синдрома.
• Рекомендуемая доза препарата: 50 мг/м² в/в капельно 1 раз в 4 нед.
• Рекомендован для использования только при метастатическом РМЖ.

Антимикротубулиновые агенты

• Функции микротрубочек в клетке очень многообразны:
  • структурные компоненты центриолей и веретена деления;
  • задействованы в основных процессингах: митоз, цитокенез и везикулярный транспорт, поддержание формы клетки и расположения органелл в цитоплазме.
• В зависимости от механизма антимикротубулиновые агенты делятся:
  • на препараты, способствующие полимеризации и стабилизации — таксаны и эпотилоны;
  • препараты, способствующие деполимеризации и дестабилизации — алкалоиды барвинка и галихондрины (рис. 10.3).

Рис. 10.3. Основные механизмы действия антимикротубулиновых препаратов

Таксаны (паклитаксел, доцетаксел, паклитаксел, связанный с альбумином)

• Основной механизм действия таксанов приведен ниже (рис. 10.4).
• Получили широкое распространение в клинической прак­тике в 90-х годах прошлого века.
• Механизм действия (см. рис. 10.4): при связывании со свободным тубулином таксаны повышают скорость и степень его полимеризации, что увеличивает скорость образования микротрубочек и их стабилизацию. Образование чрезмерного количества стабильных микротрубочек приводит к нарушению формирования веретена деления и к аресту клетки в G2/M-фазе. Дефектные микротрубочки также не могут осуществлять свою транспортную функцию.

Рис. 10.4. Основной механизм действия таксанов

• Основные режимы использования и токсические эффекты представлены в табл. 10.2.

Системная токсичность: дозолимитирующее угнетение кроветворения, реакции гиперчувствительности — необходимы стандартная премедикация, кумулятивная нейротоксичность, мукозиты, алопеция, кожная токсичность, артралгии, миалгии, гепатотоксичность.

• Таксаны могут использоваться как в монорежиме, так и в комбинации с другими цитостатиками.
• При метастатическом раке: после антрациклинов с лечебной или адъювантной целью или в первой линии при прогрессировании.
• В качестве адъювантной терапии раннего РМЖ.
• В качестве неоадъювантной терапии местнораспространенного процесса.