Глава 4. Противодиабетические средства с гепатопротекторной активностью

Бигуаниды

Метформин — производное бигуанидина, обладающее преимущественным инсулин-сенситизирующим действием. Экспериментально установлено, что метформин ингибирует I комплекс ЭТЦ и митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу, участвующую в передаче электронов и протонов в ЭТЦ из цитозоля (Rena G. et al., 2017). В результате нарушения работы ЭТЦ концентрация аденозинтрифосфата (АТФ) в митохондриальном матриксе снижается, что является неблагоприятным условием для протекания реакций глюконеогенеза. На фоне возникающего энергетического дефицита происходит активация АМФ-активируемой протеинкиназы (AMP-activated protein kinase, AMPK), запускающей β-окисление ВЖК, ингибирующей биосинтез и депонирование липидов и повышающей чувствительность гепатоцитов к действию инсулина. Наряду с активацией AMPK, метформин может напрямую уменьшать экспрессию некоторых ферментов, катализирующих реакции глюконеогенеза и липогенеза (Rena G. et al., 2017). Метформин также облегчает захват и анаэробную утилизацию глюкозы энтероцитами, стимулирует секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (подробнее о нем см. раздел «Агонисты рецепторов GLP-1» в главе 4), увеличивает содержание желчных кислот в просвете кишечника и препятствует их всасыванию, а также оказывает антиапоптотический эффект (Conde de la Rosa L. et al., 2019). Определенную роль в развитии эффектов метформина также могут играть изменения состава кишечного микробиома, из которых наиболее характерно увеличение числа грамотрицательных анаэробов, что оказывает благоприятное влияние на соотношение кишечного и печеночного глюконеогенеза (McCreight L.J. et al., 2016), а также снижать уровни циркулирующих провоспалительных цитокинов и подавлять дифференцировку моноцитов (Rena G. et al., 2017). Принципиальный механизм действия метформина представлен на рис. 4.1.

Рис. 4.1. Основные механизмы действия и клинические эффекты метформина при заболеваниях печени. ЭТЦ — электронтранспортная цепь; ЖК — желчные кислоты; GLP-1 — глюкагоноподобный пептид-1; ATP — аденозинтрифосфат; AMPK — АМФ-активируемая протеинкиназа; ВЖК — высшие жирные кислоты; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; ЛА — лактатацидоз

По данным систематического обзора и метаанализа, метформин способствует нормализации активности печеночных трансаминаз у пациентов с НАЖБП на фоне СД2 (Li Y. et al., 2013) и в его отсутствие (Jalali M. et al., 2020), но не влия­ет на выраженность стеатоза, воспаления, баллонной ­дистрофии гепатоцитов или фиброза (Li Y. et al., 2013). Благодаря уменьшению массы тела и уровней гликированного гемоглобина (HbA_1c), нормализации показателей липидного состава крови, а также снижению сердечно-сосудистого риска метформин может оказывать косвенное положительное влияние на динамику НАЖБП, в частности, при применении в комбинации с другими лекарственными средствами, например, тиазолидиндионами (Iogna Prat L., Tsochatzis E.A., 2018; Blazina I., Selph S., 2019). Следует отметить, что прием метформина в течение каждого последующего года ассоциирован с уменьшением на 7% риска ГЦК у пациентов с СД2 (Chen H.P. et al., 2013; Bhat A. et al., 2015); кроме этого, метформин может улучшать выживаемость и предупреждать рецидив после оперативного лечения ГЦК (Seo Y.S. et al., 2016).

Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь составляет 50–60% и незначительно снижается при приеме пищи. t_max равен 1–3 ч для лекарственных форм с немедленным высвобождением и 4–8 ч — для форм с пролонгированным высвобождением; t1/2 равен 6,2 ч для плазмы и 17,6 ч — для цельной крови, что связано с проникновением метформина в эритроциты (BMS Metformin). Связывание метформина с белками плазмы незначительно; V_ss составляет приблизительно 650 л. Метформин выводится преимущественно (до 90%) ренально в неизмененном виде (BMS Metformin). У крыс небольшая часть вводимой дозы препарата метаболизируется в печени при участии цитохромов CYP2C11, CYP2D1 и CYP3A1/2, однако клиническое значение этих реакций не установлено (Choi J. et al., 2006, BMS Metformin).

Наиболее часто (у 30% пациентов) нежелательные реакции на метформин возникают со стороны ЖКТ и включают металлический привкус во рту, диспепсические явления, боль в животе, повышенное газообразование и диарею; в 4% случаев они требуют отмены препарата (Raju B. et al., 2000). При длительном приеме метформина, а также при наличии сопутствующих заболеваний может возникать дефицит витамина B₁₂, связанный с нарушением его всасывания в подвздошной кишке. Наиболее опасной, хотя и редкой нежелательной реак­цией на метформин считается лактатацидоз (ЛА), вероятность развития которого увеличивается при наличии тяжелых нарушений функции почек и/или печени, заболеваний сердечно-сосудистой системы, иммуносупрессии и др. При одновременном приеме метформина с такими препаратами, как бупропион, ламотриджин, топирамат, цефалексин, йодсодержащие контрастные средства и другие, а также этанолом риск развития ЛА также увеличивается. Возникновение гипогликемии при монотерапии метформином сравнительно маловероятно, поскольку он не стимулирует секрецию инсулина, однако она может быть спровоцирована одновременным приемом других сахароснижающих препаратов, а также салицилатов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, фторхинолонов и др. (Corcoran C., Jacobs T.F., 2021).

Агонисты PPARγ

Росиглитазон, пиоглитазон и лобеглитазон^℘ (зарегистрирован в Республике Корея) являются производными тиазолидин-2,4-диона (ТЗД). Они оказывают метаболические эффекты путем активации рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором гамма (peroxisome proliferator–activated receptor γ, PPARγ). PPARγ (в изоформах 1 и 2), преимущественно экспрессируются в белой жировой ткани, и в меньших количествах (в изоформе 2) встречаются в скелетных мышцах, печени, поджелудочной железе, миокарде и селезенке. После активации PPARγ транспортируются из цитоплазмы в ядро клетки, где в качестве транскрипционных факторов осуществляют регуляцию экспрессии множества генов, вовлеченных в метаболизм углеводов и липидов (Gastaldelli A. et al., 2006; Ahmadian M. et al., 2013). PPARγ-агонисты уменьшают активность ферментов, катализирующих реакции глюконеогенеза в печени (фосфоенолпируваткарбоксикиназа, глюкозо-6-фосфатаза, пируваткарбоксилаза), увеличивают чувствительность гепатоцитов к действию инсулина (преимущественно благодаря стимуляции секреции адипонектина) и облегчают утилизацию глюкозы, снижают выброс свободных ВЖК адипоцитами и накопление висцерального жира, стимулируют липогенез, дифференцировку адипоцитов и перераспределение жировой клетчатки, а также уменьшают липолиз (Gastaldelli A. et al., 2006; Ahmadian M. et al., 2013). Дополнительной мишенью действия производных ТЗД, играющей немаловажное значение для реализации их фармакологических эффектов, является митохондриальный переносчик пирувата [подробнее о нем см. раздел «Ингибиторы MPC»] (Colca J.R. et al., 2018). Принципиальный механизм действия агонистов PPARγ представлен на рис. 3.1 (см. главу 3).