Трансплантация стволовых клеток крови является апробированной методикой в лечении целого ряда гематологических, онкологических и иммунологических заболеваний. Первые попытки провести трансплантацию костного мозга у человека были предприняты в 1957 г. и были неуспешными, однако показали принципиальную возможность инфузий большого количества клеток костного мозга без развития тяжелых непосредственных осложнений. В 1959 г. двоим пациентам с ОЛЛ была произведена трансплантация костного мозга от идентичных близнецов после супралетального тотального облучения тела. У обоих пациентов произошло восстановление кроветворения, однако их болезнь рецидивировала. Более активно трансплантации костного мозга в лечении лейкозов стали использоваться с 1969 г., и в течение нескольких последующих лет было показано, что некоторые больные с рецидивами ОЛ могут быть излечены после терапии высокими дозами циклофосфана и тотального облучения тела.
Критическое значение для развития этого метода лечения на ранних этапах имели разработки технологий ведения больных с отсутствием функции костного мозга, определение понятия системы гистосовместимости и демонстрация значения главного комплекса гистосовместимости в успехе трансплантации аллогенного костного мозга. Практические проблемы трансфузий компонентов крови и антибиотиков, парентерального питания, жидкостей и электролитов были решены с введением в практику многоканальных центральных венозных катетеров. Представление о том, что трансплантированный костный мозг может атаковать «чужеродного» хозяина с развитием болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ), привело к попыткам контролировать данное осложнение путем разработки подходов, основанных на применении иммуносупрессии. Использовались малые дозы метотрексата, кортикостероиды, циклофосфан, циклоспорин, Т-клеточная деплеция, FK-506, а также комбинации, включающие в себя короткий курс метотрексата в сочетании с циклоспорином, назначаемым на 6 мес. Выявление хронической БТПХ привело к необходимости в целом ряде случаев использовать более длительную иммуносупрессию с применением кортикостероидов и циклоспорина. Более длительная иммуносупрессия явилась стимулом для развития методов профилактики оппортунистических инфекций. Было показано, что В-клеточные злокачественные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна–Барр, могут быть излечены инфузиями донорских лимфоцитов. Расширение показаний к трансплантации аллогенных клеток и развитие базовых представлений привели к развитию таких новых направлений, как использование пуповинной крови в качестве источника стволовых клеток, применение немиелоаблативных режимов и трансплантация от частично совместимых доноров.
Более 20 тыс. трансплантаций проводится в мире ежегодно. Спектр педиатрических онкологических заболеваний, при которых этот метод применяется в настоящее время, включает ОЛ, хронический миелолейкоз, ювенильный вариант ХМЛ, лимфомы и некоторые солидные опухоли.
Показания. Трансплантация СКК может быть предложена пациенту тогда, когда имеются биологические предпосылки для применения этого метода и когда альтернативные методы лечения дают меньшие шансы на длительное безрецидивное течение болезни. Риск данного лечения существенный, и его нельзя недооценивать. Источник СКК (донор или аутологичные СКК) должен быть доступен в соответствующее время применительно к течению заболевания.
Табл. 13.1 обобщает стандартные показания для проведения трансплантации СКК у больных с гемобластозами.
Таблица 13.1. Показания для проведения трансплантации СКК у детей с гемобластозами
| Заболевание | Фаза болезни | Совмести-
мый и 1АГ несовместимый родственный донор | Неродственный | Гаплоидентичный родственный донор | Аутотрансплантация СКК |
| ОЛЛ | Ремиссия 1 Ремиссия 2 Ремиссия >3 Рецидив | + + + + | + + + + | – + + + | + + – – |
| ОМЛ | Ремиссия 1 Рецидив 1 Ремиссия 2 Прогрессия | + + + + | – – + – | – +* + + | + + + – |
| ХМЛ Ph+ | Хроническая фаза | + | + | + | +* |
| Ювенильный ХМЛ | | + | + | + | – |
| Лимфома | Чувствительный рецидив | + | – | +* | + |
Примечание: *При наличии утвержденного научного протокола.
Высокодозная химиотерапия. Теоретической базой для развития высокодозной химиотерапии (ВХТ) послужили работы Frei и Canellos, которые установили существование феномена «доза–эффект» в опытах in vitro на культурах опухолевых клеток человека.
На экспериментальных биологических моделях, опухоли которых чувствительны к вводимым химиопрепаратам, а фракция роста в опухоли приближается к 100%, увеличение дозы циклофосфана в 2 раза приводит к усилению эффекта в 10 раз. И наоборот, уменьшение дозы на 1/5 ведет к сокращению эффекта наполовину. Клиническое значение феномена «доза–эффект» в режимах ВХТ было показано в клинических исследованиях II фазы. Однако высокий процент положительных ответов сочетался с наличием выраженной токсичности и высокой летальности. Критерии оценки тяжести токсических проявлений представлены в табл. 13.2.
Таблица 13.2. Критерии токсичности курсов высокодозной химиотерапии
| | I степень | II степень | III степень |
| Почечная токсичность | Увеличение креатинина до 2N | Увеличение креатинина >2N, не требующее диализа | Необходимость диализа |
| Кровотечение | Макрогематурия через 2 дня после окончания ВХТ, не вызванная инфекцией и при отсутствии субъективных симптомов цистита | Макрогематурия через 7 дней от окончания ВХТ при отсутствии инфекции или через 2 дня с субъективными симптомами цистита | Геморрагический цистит со сгустками крови, требующий инстилляции склерозирующих агентов, нефростомии или других хирургических процедур |
| Легочная токсичность | Одышка без рентгенографических изменений, не связанная с инфекцией или ВПС, или бессимптомные рентгенографически определяемые изолированные инфильтраты, или умеренные интерстициальные изменения, не вызванные инфекцией или ВПС | Рентгенографические локальные инфильтраты или интерстициальные изменения, одышка, не связанная с инфекцией или ВПС; снижение РО2 >10%, не требующее ИВЛ или >50% О2 ингаляционно при отсутствии признаков инфекции или ВПС | Интерстициальные изменения, требующие ИВЛ или >50% О2 ингаляционно при отсутствии признаков инфекции и ВПС |
| Печеночная токсичность | Билирубин от 2 до 6 N, увеличение массы от 2,5 до 5% при отсутствии кардиальных причин | Билирубин от 6 до 20 N, клинические проявления асцита или инструментально подтвержденный асцит >100 мл, увеличение массы >5% при отсутствии кардиальных причин | Билирубин >20 N, печеночная энцефалопатия или асцит, вызывающий респираторные нарушения |
| Токсичность ЦНС | Ступор | Сопор или другие новые очаговые или диффузные симптомы ЦНС, не связанные с какими-либо медикаментами, инфекцией ЦНС или кровоизлияниями | Судороги или кома, не связанные с какими-либо медикаментами, инфекцией ЦНС или кровоизлияниями |
| Стоматит | Боль или изъязвления, не требующие постоянного в/в введения наркотиков | Боль или изъязвления, требующие постоянного в/в введения наркотиков | Обширные изъязвления или мукозит, требующие профилактической интубации или приведшие к документированной аспирационной пневмонии |
| Гастроинтестинальная токсичность | Стул от 290 до 1160 мл/м2 каждый день, не связанный с инфекцией | Стул более 1160 мл/м2 каждый день, не связанный с инфекцией, макроскопическое кровотечение, частичная динамическая непроходимость | Непроходимость, требующая назогастральной интубации или хирургического вмешательства, и не связанный с инфекцией геморрагический колит, вызвавший ССН |
| Кардиальная токсичность | Незначительные изменения ЭКГ при отсутствии клинических симптомов, не требующие медикаментозной коррекции | Средние ЭКГ-нарушения, требующие и реагирующие на медикаментозную коррекцию, требующие постоянного мониторинга или ВПС, не отвечающие на СГ или диуретики | Тяжелые ЭКГ-нарушения с отсутствием или неполным ответом на медикаментозную терапию, СН с минимальным ответом на терапию, снижение вольтажа менее чем 50% |