Глава 3. Патофизиология дисплазии соединительной ткани

СТ является одной из четырех основных типов ткани в традиционных классификациях (наряду с эпителиальной, мышечной, нервной) и составляет более 50% массы тела. Главная функция СТ — структурная поддержка, своего рода «экзоскелет» для всех других тканей организма. Хрящ и кость — основные разновидности СТ; другие типы представлены ареолярной СТ, скрепляющей органы, и плотной СТ, формирующей связки и сухожилия [4].

В отличие от эпителия, в котором клетки тесно связаны при помощи механизмов межклеточной адгезии посредством интегринов и кадхеринов, СТ демонстрирует избыток ВКМ при достаточно небольшом числе клеток. В молекулярной биологии ВКМ определен как сложная сеть, сформированная многочисленными структурными макромолекулами (такими как протеогликаны, коллагены и эластин). Взаимодействуя друг с другом и с клетками, они поддерживают структурную целостность тканей. Именно ВКМ удерживает клетки и ткани вместе. И именно он обеспечивает организованную среду, в пределах которой мигрирующие клетки могут перемещаться и взаимодействовать друг с другом. ВКМ состоит из принципиально необходимых компонентов: гелеобразной среды, волокон и клеток (фибробластов, остеобластов или хондробластов — в зависимости oт конкретного типа СТ) (рис. 3.1) [4].

Рис. 3.1. Молекулярные компоненты соединительной ткани

Наиважнейший компонент ВКМ — гелеобразная среда, формируемая протеогликанами — чрезвычайно растянутыми полипептидными цепями с многочисленными полисахаридными цепями гликозаминогликанов (ГАГ), присоединенных посредством ковалентных связей (рис. 3.2).

Рис. 3.2. Основные компоненты протеогликановых комплексов

Многочисленные цепи протеогликанов прикрепляются к особому виду ГАГ — полимеру гиалуроновой кислоты, называемому гиалуронаном (рис. 3.3). Нити гиалуронана скрепляют структуру геля в единое целое, и этот полисахаридный «гель» может противостоять сжатию и растяжению ВКМ и в то же время обеспечивает быструю диффузию питательных веществ, строительных материалов и гормонов между кровью и клетками СТ. Гиалуронан синтезируется посредством гиалуронансинтетаз (гены HAS1, HAS2 и HAS3) и деградируется посредством гиалуронидаз (гены HYAL2, HYAL3, HYAL4 и HYALP) [4].

Рис. 3.3. Структура полисахаридного «геля»

Ферменты, участвующие в биохимических модификациях и присоединении ГАГ, могут значительно влиять на структуру ВКМ. Например, дефицит ксилозил-β1,4-галактозилтрансферазы 7 (ген B4GALT7) связан с одной из форм ДСТ — СЭД, который проявляется как склонность к вывихам, хрупкая или гиперэластичная кожа, ломкие кровеносные сосуды и т.д. (номер по OMIM 130 000) [7, 10, 18].

Коллагеновые волокна придают СТ прочность и долговечность. Каждое коллагеновое волокно составляет несколько микрометров в диаметре и состоит из тысяч индивидуальных полипептидных цепей коллагенов, плотно упакованных вместе. Коллагены (рис. 3.4) — одни из наиболее стабильных белков в ВКМ и СТ [4].

Рис. 3.4. Тройная спираль коллагена — основного компонента коллагеновых волокон (PDB-код — 1CAG)

Унаследованные мутации в этих и других коллагенах приводят в большинстве случаев к дисплазиям типа СЭД. Однако коллагенные болезни чаще всего возникают не столько из-за генетических дефектов в коллагенах, сколько вследствие дефектов в десятках генов, которые влияют на биосинтeз, посттрансляционные модификации, секрецию, самосборку и ремоделирование коллагенов. Например, лизилоксидаза (ген LOX), а также лизилоксидазоподобные ферменты (гены LOXL1, LOXL2, LOXL3 и LOXL4) осуществляют поперечную сшивку полипептидных цепей коллагена, таким образом усиливая механическую прочность фибрилл. Дефицит активности LOX обнаруживался у пациентов с СЭД [7, 18].

Деградация (ремоделирование) коллагеновых волокон производится посредством матриксных металлопротеиназ (ММП). Специфические ММП, которые деградируют коллагеновые волокна, таким образом удаляя основные структурные опоры СТ, известны под названием «коллагеназы». Практически все внемембранные ММП характеризуются весьма схожей полноатомной структурой индивидуальных глобул, и каждая глобула фермента включает четыре обязательных Са²⁺- и два Zn²⁺-иона (рис. 3.5) [2, 4].

Рис. 3.5. Трехмерная структура профермента MMP1 человека. Глобула (PDB код — 1SU3) фермента содержит четыре иона Ca²⁺ (большие сферы) и два иона Zn²⁺ (малые темные сферы), необходимые для катализа и стабилизации белка

Эластиновые волокна придают структуре ВКМ и в целом СТ эластичность. Основной компонент этих волокон — эластин, составляющий до 50% сухого веса артерий. В отличие от коллагенов, эластин кодируется только одним геном (геном ELN на хромосоме 7). Гибкие эластиновые волокна не сформированы исключительно одним лишь эластином: состоящая из эластиновых цепей сердцевина эластиновых волокон защищена снаружи гликобелками микрофибрилл — фибриллинами, фибулинами и др.

Клетки (фибробласты, хондробласты, остеобласты) — активный компонент ВКМ и СТ. Именно клетки ВКМ синтезируют и поддерживают структурную целостность всех вышерассмотренных компонентов СТ — протеогликанов гелеобразной среды, коллагеновых и эластиновых волокон. Клетки синтезируют белки и полисахариды, из которых формируются эти механические опоры СТ. Клетки ВКМ также секретируют все ферменты, необходимые для формирования и ремоделирования СТ, — ММП и др.

Повсеместная распространенность СТ в организме позволяет предположить чрезвычайно широкий круг ее патологии. Сложная многокомпонентная структура СТ указывает на многообразие механизмов, посредством которых может развиться патология (дисплазия) СТ. Термин «дисплазия» обозначает абнормальный рост/развитие ткани или органа вообще, так что дисплазия, обнаруженная на клиническом уровне, может соответствовать многочисленным изменениям в структуре ткани. В случае СТ дисплазия может происходить вследствие: