11.1. Патофизиология плаценты и плода при сахарном диабете
Плацентарный транспорт веществ в условиях сахарного диабета
Плацента обеспечивает рост и развитие плода посредством обмена широкого спектра веществ с организмом матери. Маточно-плацентарный и фетоплацентарный кровоток выполняют важную функцию — доставляют и удаляют продукты обмена веществ. Плацентарный барьер представлен мембраной микроворсинок синцитиотрофобласта, который напрямую контактирует с материнской кровью в межворсинчатом пространстве [1]. Данное строение плаценты увеличивает поверхность обмена в 7 раз. Примерно 5–10% поверхности синцитиотрофобласта состоит из эпителиальных пластинок, а 90% занимают микроворсинки. Существуют специальные участки, через которые различные метаболиты транспортируются к плоду. В области этих участков синцитиотрофобласт очень тонкий, в нем отсутствуют органеллы цитоплазмы, базальные пластинки трофобласта, а эндотелий фетоплацентарных сосудов представляет собой единый комплекс. Такое строение позволяет уменьшить толщину диффузионной поверхности между материнским и плодовым кровообращением [1].
Инвазия цитотрофобласта в децидуальную оболочку и спиральные маточные артерии приводит к ремоделированию последних в сосуды низкого сопротивления. Ввиду отсутствия иннервации сосудов в фетоплацентарном комплексе их тонус зависит от продукции местных сосудистотропных сигнальных молекул (эйкозаноиды, эндотелин-1) и оксида азота (NO). Любое нарушение этого процесса ведет к ограниченному притоку материнской крови в межворсинчатое пространство [1].
У млекопитающих определяющим фактором внутриутробного роста плода является трансплацентарный транспорт веществ, который обеспечивается диффузией и многочисленными системами различных транспортеров [2]. На поверхности плаценты находятся белки-переносчики для глюкозы, лактата, аминокислот и жирных кислот. Перенос этих веществ зависит от градиента концентрации между кровотоком матери и плода. Помимо этого плацента активно участвует в хранении и дальнейшем высвобождении различных веществ в плазму плода. Данные процессы зависят от уникального расположения переносчиков на обеих поверхностях мембраны трофобласта. Установлено, что плацента является потребителем большого количества питательных веществ, тем самым создавая трансплацентарный градиент концентраций для глюкозы, аминокислот, жирных кислот и липидов. Эти запасы в дальнейшем создают уникальную метаболическую среду в плазме плода [3].
Трансплацентарный перенос веществ определяется различными параметрами, такими как градиент концентрации между матерью и плодом, скорость кровотока, общая поверхность обмена и толщина мембран. Наиболее значимыми механизмами, определяющими перенос глюкозы, является градиент концентрации между матерью и плодом, а также скорость кровотока [4]. Увеличение трансплацентарного транспорта веществ в течение всего периода гестации происходит из-за роста плаценты. Рост плаценты и ее развитие (размер, морфология, количество переносчиков) регулируются такими встроенными генами, как комплекс Igf2-H [5]. Активность этих генов различается в зависимости от их количества. Избыточное наличие аллелей отцовского гена Igf2 в сравнении с материнским, приводит к увеличению в размерах плаценты и плода. Активность генов также подвергается эпигенетическому программированию в зависимости от влияния окружающей среды на их экспрессию. Например, метилирование ДНК приводит к ограничению активности Igf2, что опосредует меньшую в размерах плаценту и синдром задержки развития плода. Взаимодействие между плацентой и плодом, при котором определенные субстраты транспортируются непосредственно к плоду, а затем преобразуются в продукты как плодового, так и плацентарного метаболизма, также обеспечивает уникальную среду со специфическими путями обмена [6].
Транспорт глюкозы. Система переносчиков семейства GLUT
Питание плода практически полностью зависит от глюкозы матери, поступающей к нему через плаценту. Продукция собственной глюкозы у плода в ранние сроки беременности находится на минимальном уровне, так как его собственный глюконеогенез еще недостаточно развит. Градиент концентрации глюкозы между матерью и плодом наиболее выражен в I триместре беременности. Количество глюкозы, потребляемой им, составляет 38–43 ммоль/л, в то время как у женщины концентрация ее существенно выше — 100 ммоль/л [7]. Эти значения повышаются при наличии гиперинсулинизма у плода вследствие хронической гипергликемии при СД у матери [8].
Установлено, что ключевым фактором нарушения развития плода во время беременности, отягощенной СД, является избыточный трансплацентарный перенос глюкозы [6]. В большинстве случаев трансплацентарный перенос глюкозы в направлении от матери к плоду происходит благодаря снижению градиента концентрации посредством белка переносчика 1-го типа (GLUT1). Белок переносчик 8-го типа (GLUT8) также повсеместно определяется в плаценте в течение всей беременности, но при СД его экспрессия снижена. Соответственно, роль данного транспортера в утилизации глюкозы является менее значимой. Кроме того, в плаценте обнаружены высокоаффинный GLUT3 и инсулинозависимые белки GLUT4 и GLUT12 [9]. Их вклад в транспорт глюкозы от матери к плоду незначителен. Большую роль данные медиаторы играют при обратном транспорте глюкозы от плода в плаценту и при захвате ее в клетки, окружающие плацентарный эндотелий. Захват и перенос глюкозы в плаценту происходят за счет H+,K+-АТФазы, расположенной на обеих поверхностях базальной мембраны синцитиотрофобласта [10].
В основном транспорт глюкозы от матери к плоду осуществляется посредством GLUT1. GLUT1 расположен как на базальной мембране обеих поверхностей синцитиотрофобласта, так и на эндотелиоцитах и клетках амниона. Такое расположение обеспечивает возможность регулирования двустороннего переноса глюкозы от матери к плоду. Транспортная система имеет высокую емкость насыщения при уровне глюкозы более 20 ммоль/л. Эта система предназначена для быстрого транспорта глюкозы из материнского в плодовый кровоток. GLUT1, расположенный на трофобласте, регулируется окружающим уровнем глюкозы, при этом его активность повышается при гипогликемии и снижается при гипергликемии. Снижение функциональности GLUT1 на поверхности трофобласта объясняется снижением транскрипции GLUT1 и увеличением его трансляции [11]. Исследования показали, что уменьшение содержания GLUT1 на поверхности этих клеток изменяет захват глюкозы только при ее концентрации около 15 ммоль/л [12]. Помимо глюкозы, кетоновые тела и инсулин также оказывают не меньшее влияние на активность GLUT1.