Нейродегенеративные болезни старческого возраста
Есть несколько причин, которые побудили меня написать эту главу. Во-первых, многие болезни ЦНС имеют прямое отношение к старению; во-вторых, хотелось поделиться своим опытом изучения ряда нейродегенеративных болезней. У меня есть небольшой опыт в изучении болезней Альцгеймера и Хантингтона, где я оказался первым, кто показал непосредственное участие мутированного белка htt в дисфункциях митохондрий. Я также являюсь соавтором одной из самых цитируемых публикаций по ротеноновой модели болезни Паркинсона, но больше всего мне довелось изучать роль митохондрий в патогенезе АБС. Сравнение свойств митохондрий головного и спинного мозга, приведенные в конце предыдущей главы, привело меня к некоторым идеям относительно роли митохондрий в последствиях травм головы и позвоночника.
Общий обзор нейродегенеративных болезней и того, как они изучаются. Первое, на что обращаешь внимание, — почти все нейродегенеративные болезни, болезни позвоночника, суставов и другие болезни появляются с определенного возраста. Даже наследственные формы некоторых патологий (например, болезни Хантингтона, Паркинсона и АБС) в большинстве случаев проявляют первые симптомы только после 40–50 лет и позже. Отсюда следует, что помимо специфического влияния мутированных генов, производящих «неправильные» белки, есть еще какие-то факторы, которые до поры до времени защищают организм, «выключают» защитные механизмы или «включают» начало болезни.
Более всего напрашивается вывод, что фактором, который инициирует симптомы патологии, является старение как таковое. Многие исследователи полагают, что в результате старения в организме или в отдельных органах накапливаются ошибки, что-то «ломается». И существует очень много фактов, указывающих на то, что к процессу старения и поломкам имеют прямое отношение митохондрии. Это вполне логично, поскольку митохондрии прямо или косвенно участвуют во всех метаболических процессах и снабжают энергией все функции организма. Однако с точки зрения онтогенеза старение — это стадия, называемая пострепродуктивной, когда организм человека контролируется генами наших предков, по которым не было отбора, поскольку потомство в этом возрасте обычно люди не оставляли. В этом случае у людей могут проявляться гены, которые способствуют развитию рака или предрасполагают к появлению той или иной болезни старости.
Нам пока не известно достоверно, какие именно функции митохондрий отвечают за старение и возникновение патологий. При отсутствии адекватной методологии для функциональной оценки метаболизма и биоэнергетики клетки самым простым и информативным подходом к изучению митохондрий при болезнях является изучение разного рода генетических повреждений (мутаций, делеций митохондриальной ДНК, вызванных окислительным стрессом).
Однако и тут сравнительно недавно обнаружилось, что, во-первых, нет прямых доказательств действия супероксида, гидроксильного радикала, нитроксидного радикала и перекиси водорода непосредственно на мтДНК, есть только корреляции; во-вторых, в большинстве случаев неизвестны патофизиологические эффекты мутаций мтДНК, и их прямое участие в патологиях тоже не доказано (Pinto, Moraes, 2015; Szczepanowska, Trifunovic, 2017; DeBalsi et al., 2017). И это на фоне огромного полиморфизма мтДНК. Создалась ситуация, при которой повреждения мтДНК «затмили» все остальные возможные дисфункции митохондрий, и наличием измененной мтДНК пытаются объяснить патогенез очень многих болезней.
Очевидно, что дальнейшее обсуждение нейродегенеративных и других болезней ЦНС лучше продолжить на конкретных примерах. Однако надо учитывать, что при каждой патологии ЦНС патогенетические механизмы проявляются в разных участках головного и спинного мозга. Например, при АБС патологический процесс происходит в моторных нейронах, болезнь Альцгеймера связана прежде всего с гибелью нейронов гиппокампа и коры головного мозга, при болезни Паркинсона нарушаются функции черной субстанции экстрапирамидной системы мозга, а при болезни Хантингтона симптомы указывают на нарушения со стороны полосатого тела. И во всех патологиях ведущими симптомами являются нарушения двигательных функций организма.
Прежде чем мы начнем обсуждение болезней Паркинсона, Хантингтона и других патологий ЦНС, я постараюсь дать хотя бы поверхностное представление о структурах мозга, которые чаще всего вовлечены в процессы нейродегенерации и старения. Неправильно, когда при изучении болезней мозга нет понимания, как он устроен.
Регуляция моторных функций у человека
Моторные функции человека контролируются двумя типами нейронов, которые подразделяют на эволюционно более новую у человека пирамидную систему, отвечающую за прямохождение и тонкие движения (она состоит из нейронов головного и спинного мозга) и эволюционно более древнюю экстрапирамидную систему. Соответственно, от пирамидной системы экстрапирамидная система отличается локализацией ядер в подкорковой области полушарий и стволе головного мозга и многозвенностью проводящих путей.
Пирамидный путь
Пирамидная система — сравнительно недавнее приобретение эволюции. Низшие позвоночные пирамидной системы не имеют, она появляется только у млекопитающих и достигает наибольшего развития у обезьян и особенно у человека, у которого играет особую роль в прямохождении. Пирамидные пути существуют и у многих животных, но функционируют без сознательной корректировки.
Кора полушарий головного мозга в V слое содержит клетки Беца (или гигантские пирамидные клетки), которые открыл и описал в 1874 г. Владимир Алексеевич Бец.
На рис. 9.1 схематически представлено прохождение волокон пирамидного пути, который осуществляется нервными волокнами, исходящими от клеток Беца и спускающимися в спинной мозг не прерываясь.