2. Механизмы возникновения лекарственной устойчивости ВИЧ-1 к основным классам антиретровирусных препаратов

2.1. Механизмы возникновения лекарственной устойчивости ВИЧ-1 к нуклеозидным ингибиторам обратной транскрипции

К классу нуклеозидных ингибиторов обратной транскрипции (НИОТ) относится самый первый антиретровирусный препарат зидовудин (ZDV, азидотимидин), одобренный в 1987 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения ВИЧ-инфекции. Помимо него, в настоящий момент семь препаратов получили одобрение FDA на использование следующих препаратов: диданозин (ddI), ставудин (d4T), ламивудин (3TC), абакавир (ABC), тенофовир (TDF), эмтрицитабин (FTC) и тенофовира алафенамид (TAF). В России зарегистрирован также отечественный препарат фосфазид (ФАЗТ), являющийся монофосфанатом азидотимидина.

Препараты класса НИОТ являются аналогами природных нуклеозидов (ZDV, ddI, ставудин, 3TC, ABC, FTC, ФАЗТ) или нуклеотидов (TDF, TAF), но без гидроксильной группы, в результате чего при встраивании в синтезирующуюся цепь ДНК они прекращают ее репликацию из-за неспособности этого соединения образовывать фосфодиэфирную связь.

На сегодняшний день описано два основных механизма, объясняющих устойчивость ВИЧ-1 к НИОТ. Первый механизм заключается в возникновении дискриминирующих мутаций, которые позволяют ­обратной транскриптазе вируса различать терминаторы цепи дидезокси-НИОТ и собственные дезоксинуклеозидтрифосфаты и предотвращать встраивание НИОТ в синтезирующуюся цепь ДНК [1]. Классическими дискриминирующими мутациями являются M184V/I, K65R, 70E/G, L74V и Y115F.

Второй механизм резистентности связан с возникновением разблокирующих мутаций или мутаций аналога тимидина (Thymidine Analog Mutations), которые способствуют АТФ-опосредованному и пирофосфат-опосредованному «вырезанию» блокирующего аналога нуклеотида НИОТ из цепи ДНК посредством реакции пирофосфоролиза [2].

Выделяют Thymidine Analog Mutations I типа (M41L, L210W и T215Y), которые ассоциированы с более высокими уровнями фенотипической и клинической ЛУ, и Thymidine Analog Mutations II типа (D67N, K70R, T215F и K219Q/E) [3] (табл. 2.1).

Для возникновения ЛУ к большинству препаратов класса НИОТ достаточно одной точечной мутации.

Таблица 2.1. Основные мутации лекарственной устойчивости к препаратам класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскрипции