Часть вторая. Современные представления о патогенетических механизмах, диагностике и терапии болезни Альцгеймера

Глава 1. Патогенез болезни Альцгеймера в свете современных знаний

БА — первично прогрессирующее заболевание головного мозга, начинающееся преимущественно в пожилом или старческом возрасте с малозаметных нарушений памяти и приводящее на последующих этапах развития к утрате как памяти, так и других интеллектуальных функций, а на конечном этапе — к распаду всей психической деятельности пациента. БА — самая частая причина деменции, на ее долю приходится от 60 до 80% от всех возможных причин деменции. Это заболевание имеет характерные нейропатологические признаки, определяемые при посмертном исследовании головного мозга. Главные из них — амилоидные бляшки и так называемые альцгеймеровские или нейрофибриллярные клубки (рис. 7). Наличие этих образований в головном мозге пациента служит подтверждением диагноза БА. Амилоидные бляшки, состоящие из скоплений белковых фрагментов β-амилоида, располагаются вне нейронов. Нейрофибриллярные клубки, называемые также танглами, состоят из аномального гиперфосфорилированного белка тау, который образует внутри нейронов парно скрученные нити (филаменты), нарушающие цитоскелет нейрона, что приводит к блокированию внутринейронального транспорта питательных веществ и нейротрофинов, необходимых для нормального функционирования нервных клеток и в конечном счете к их гибели. До сих пор не вполне ясно, какой из этих процессов — аномальный амилоидогенез или гиперфосфорилирование тау белка — является первичным событием в развитии нейродегенеративного процесса, лежащего в основе БА. Наиболее распространенная точка зрения — нарушение превращений белка — предшественника амилоида, приводящее к гиперпродукции патологического β-амилоида, предшествует гиперфосфорилированию тау-белка. Нейродегенеративный процесс, лежащий в основе БА, сопровождается атрофией головного мозга, то есть уменьшением его объема. Атрофия развивается вследствие утраты вещества головного мозга, и прежде всего его нейрональной и синаптической сети. Эти изменения сопровождаются нарушением функционирования мозга и, в частности, снижением его способности утилизировать глюкозу — основное «горючее» мозга.

Рис. 7. Морфологическая картина болезни Альцгеймера: а — сенильные бляшки; область дистрофии (черной стрелкой указано темное вещество); б — нейрофибриллярные клубки; в — β-амилоид, меченный анти-Αβантителами (красный цвет), показывает степень инфильтрации микроглии, меченной IBA1-антителами (зеленый цвет)

Все указанные изменения рассматриваются как биомаркеры БА, то есть как характерные именно для этого заболевания биологические признаки, которые можно измерить тем или иным способом и тем самым подтвердить наличие БА. Благодаря достижениям науки последних лет некоторые из биомаркеров БА научились определять при жизни пациентов, что существенно расширило возможности диагностики БА на относительно ранних этапах ее развития, то есть еще до формирования у пациентов специфической картины альцгеймеровской деменции.

Несмотря на огромный объем накопленных в последние десятилетия знаний о биологических основах БА, необходимо признать, что этиология подавляющего большинства случаев заболевания остается до сих пор неизвестной. В свете развиваемой в настоящее время концепции клинико-генетической гетерогенности болезни вполне вероятно, что современная нозологическая рубрика «болезнь Альцгеймера» объединяет этиологически различные формы деменции альцгеймеровского типа, инициация которых происходит по различным пусковым механизмам, но далее они развиваются по общим или частично совпадающим патогенетическим механизмам, приводящим к эквифинальным последствиям в виде общего стереотипа развития болезни со сходной клинической симптоматологией и общими нейропатологическими характеристиками.

Генетика

Установлено, что БА включает несколько генетически гетерогенных форм. На основе данных анализа близнецов, изучения характера наследования и анализа генов, вовлеченных в развитие БА, определен вклад генетических факторов в патогенез различных клинических форм заболевания.

Для семейных форм с ранним началом болезни (условно до 65 лет, но чаще в возрасте 40–55 лет) характерен аутосомно-доминантный характер наследования, при котором причиной болезни является мутация в единственном гене. Указанные формы составляют лишь небольшую часть (до 10%) заболеваний, объединяемых в настоящее время в рубрику «болезнь Альцгеймера». При более редких семейных формах с поздним (после 65 лет) началом заболевания тип наследования определяется как олигогенный, с главной мутацией в одном или нескольких генах и модификационным эффектом в других).

Так называемые спорадические случаи, к которым относится подавляющее большинство случаев болезни, также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмами в генах, однако патогенная экспрессия генетической аномалии у них находится, кроме того, под влиянием других генов и/или средовых факторов [Рогаев Е.И., 1999].

Исследования в области молекулярной генетики БА привели к идентификации трех генов, ответственных за развитие наследственно обусловленных (так называемых семейных) форм заболевания. На 21-й хромосоме локализован ген амилоидного предшественника (рАРР); на 14-й — пресенилин-1 (PSN-1) и на 1-й хромосоме — пресенилин-2 (PSN-2) [Goate A. et al., 1991; St. George-Hislop P.H., 1994, 2000].