4.1. Инфильтративные заболевания
4.1.1. Амилоидоз
Общие представления и формы амилоидоза
Амилоидоз — это неоднородная группа заболеваний, в основе которых лежит синтез большого количества нестабильных белков-предшественников, агрегирующихся с образованием амилоидных фибрилл [1–5]. Сегодня известно более 30 белков, являющихся предшественниками амилоида, однако их истинное число может быть намного больше [2, 5]. Чаще всего встречаются AL-амилоидоз, обусловленный формированием клона плазматических или В-клеток в костном мозге, которые продуцируют аномальные иммуноглобулины, и АА-амилоидоз (вторичный), развивающийся при ревматоидном артрите, периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадке), хронических нагноениях, туберкулезе. ATTR-амилоид образуется из транстиретина, который синтезируется в основном в печени и выполняет функции транспортного белка тироксина и витамина А. Причиной наследственного ATTR-амилоидоза являются мутации гена TTR, сопровождающиеся синтезом транстиретина, который не способен
образовывать тетрамеры и обладает очень высокой амилоидогенностью. В настоящее время известно около 130 мутаций гена TTR, некоторые из которых, например, Val122Ile, ассоциируются с преимущественным поражением сердца. Ненаследственный ATTR-амилоидоз (старческий) развивается в результате возрастного снижения активности ферментных систем гепатоцитов, что приводит к преимущественной секреции нестабильных мономерных форм транстиретина, которые легко агрегируют в тканях с образованием амилоида.
Амилоидоз считается довольно редким заболеванием: так, частота ежегодно регистрируемых случаев заболевания в США составляет 10,5 на 1 млн населения [6].
При AL-амилоидозе нарушения сердечной деятельности, связанные с отложением амилоида в миокарде, встречаются в 50% случаев. Амилоид, в данном случае представляющий собой патологически измененные легкие цепи иммуноглобулинов, обычно откладывается между мышечными волокнами и периваскулярно, реже располагается в стенках сосудов, что приводит к атрофии мышечных волокон. Течение AL-амилоидоза напоминает во многом миеломную болезнь, с наличием которой он также может сочетаться. Изолированное поражение сердца при такой форме указанной патологии наблюдается менее чем в 5% случаев. Считается, что дисфункция миокарда при первичном амилоидозе развивается как за счет структурных повреждений, так и протеотоксичности легких цепей, запускающих целый ряд патологических процессов, к числу которых относятся активация стресс-киназ, дисфункция лизосом и митохондрий, нарушения аутофагии и гомеостаза кальция, а также оксидативный стресс, что приводит к гибели кардиомиоцитов. Отмечались признаки также дисфункции эндотелия.
При АА-амилоидозе амилоид обычно откладывается в почках, печени, селезенке и надпочечниках, а в клинической картине преобладают симптомы поражения почек (протеинурия, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность).
У пациентов с вторичным амилоидозом при патолого-анатомическом исследовании обнаруживают отложения амилоида в сердце, но они редко бывают значительными и не вызывают развития СН и других клинических проявлений.
Клиническая картина ATTR-амилоидоза зависит от его типа. По данным регистра Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey, среди 611 больных наследственным ATTR-амилоидозом, обследованных в разных странах, у 86% наблюдалась сенсорная полиневропатия, у 42% — признаки поражения сердца, у 66% — желудочно-кишечные нарушения, у 50% — автономная невропатия [7]. Медиана возраста, в котором появлялись первые симптомы заболевания, составила 39 лет. Как указано выше, некоторые мутации гена TTR, такие как Leu111Met и Val122Ile, ассоциируется с преимущественным поражением сердца, которое развивается в более позднем возрасте. Практически у всех пациентов с ненаследственным ATTR-амилоидозом ведущим в клинической картине является поражение сердца, которое развивается в пожилом или старческом возрасте, чаще у мужчин. Следует отметить, что у таких пациентов также могут наблюдаться системные проявления, в том числе сенсорная полиневропатия и желудочно-кишечные расстройства, что указывает на нецелесообразность выделения нейропатического и кардиального вариантов ATTR-амилоидоза. Среди больных ATTR-амилоидозом, обследованных в клинике им. Е.М. Тареева, генерализованное поражение разных органов наблюдалось в 40% случаев [8]. Прогноз для жизни у пациентов с амилоидной кардиомиопатией неблагоприятный. По данным крупного исследования, у 869 пациентов с ATTR-амилоидозом сердца (ненаследственным у 553 и наследственным у 316) медиана выживаемости составила 57 мес [9]. Одним из неблагоприятных прогностических факторов является высокий уровень NT-proBNP.
Патологическая анатомия
Поражение сердца часто становится причиной смерти при AL- и ATTR-амилоидозе. На секции миокард пациентов с амилоидозом сердца очень плотный на ощупь и плохо растягивается, полости желудочков чаще не расширены или расширены незначительно, при выраженной амилоидной инфильтрации миокарда выявляют утолщение стенок. При гистологическом исследовании камер сердца в интерстициальной ткани обнаруживают фибриллы нерастворимого амилоида.
Амилоидоз нередко поражает перикард, клапаны и коронарные артерии, встречается также вовлечение папиллярных мышц и эндокарда предсердий. Амилоид обычно находят в средней и наружной оболочке интрамуральных коронарных артерий и вен, что может привести к сужению этих сосудов [13]. Микроскопически отложение амилоида в сердце при обычной окраске часто напоминает очаги интерстициального фиброза. Для верификации амилоидоза необходима окраска тиофлавином.