4. Болезнь Стилла взрослых: патогенез, диагностика, клиническая картина, осложнения, лечение

Н.В. Чичасова

Болезнь Стилла у взрослых (БСВ) — редкое системное аутовоспалительное заболевание, характеризующееся артритом, фебрильной лихорадкой, кожной сыпью и повышенным уровнем ферритина. Причина этого сложного расстройства, которое обычно поражает молодых людей, остается неизвестной [1].

Синдром Стилла был впервые описан педиатром Георгом Ф. Стиллом в 1897 г. как новое заболевание, отличающееся от других форм ювенильного артрита [2]. Лондонский врач Байуотерс Е. впервые ввел термин «болезнь Стилла взрослых» (БСВ) в медицинскую литературу в 1971 г., описав это состояние у небольшой группы из 14 пациентов в возрасте от 17 до 35 лет [3]. Причина, лежащая в основе номенклатуры этого заболевания, заключается в том, что БСВ схожа с определенными симптомами при болезни Стилла у детей, которая в настоящее время называется системным ювенильным идиопатическим артритом. На основе анализа экспрессии генов существует мнение, что детский и взрослый варианты синдрома Стилла — единое нозологическое образование [4]. По последним оценкам, заболеваемость БСВ составляет от 0,16 до 0,4 на 100 000 человек [4].

Одной из наиболее интересных текущих дискуссий в иммунологии является недавно обозначенная концепция «перекреста между аутовоспалением и аутоиммунитетом из-за патогенного вовлечения обоих звеньев иммунной системы» [5]. В середине 2000-х годов была сформулирована гипотеза о двух основных патогенетических механизмах, лежащих в основе иммуноопосредованного воспаления, и была предложена новая классификация иммунологических заболеваний, в которой заболевания разделены на основании отличий аутоиммунитета от аутовоспаления [5, 6]. Термин «аутоиммунитет» использовался для обозначения адаптивного иммунитета и определялся как аберрантные реакции дендритных клеток, В-клеток и Т-клеток в первичных и вторичных лимфоидных органах, приводящие к нарушению толерантности и развитию иммунной реактивности к нативным антигенам (в большинстве случаев с аутоантителами). Термин «аутовоспаление» использовался для обозначения врожденного иммунитета и определялся как нарушенная активация макрофагов и нейтрофилов в ответ на сигнал опасности, приводящий к повреждению тканей. Эти категории представляют собой континуум, который позволил уточнить новую классификацию иммуноопосредованных воспалительных заболеваний в последующие годы [5, 6].

Диагноз «аутоиммунное заболевание» часто подтверждается наличием аутоантител или аутоантигенспецифических Т- и В-клеток. Напротив, не существует специфического биомаркера для системных аутовоспалительных расстройств. Определение в основном основывается на сходстве с моногенными, наследственными синдромами при периодической лихорадке. Аутовоспалительные заболевания имеют несколько ключевых клинико-лабораторных особенностей, включая интенсивное воспаление с периодической лихорадкой, воспаление тканей в зависимости от заболевания, увеличение количества лейкоцитов и нейтрофилов, повышенные СОЭ и уровень СРБ, патогенную функцию инфламмасомы и терапевтический ответ на блокаду IL-1β [7, 8]. Помимо моногенных семейных синдромов, болезнь Крона была первым классифицированным несемейным полигенным аутовоспалительным расстройством [9]. Несколько лет спустя болезнь Стилла детей и взрослых была описана как еще одно несемейное аутовоспалительное расстройство, став одним из наиболее характерных полигенных системных аутовоспалительных расстройств (рис. 4.1) [1, 10].

Рис. 4.1. Патогенез болезни Стилла взрослых (адаптировано из: Feist E., Mitrovic S., Fautrel B. Mechanisms, biomarkers and targets fot adult-onset Still’s disease. Nat Rev Rheumatol 2018. Vol. 14, N. 10. P. 603–618)

Патогенез БСВ тщательно изучается. В различных этнических группах описана связь между носительством широкого спектра генетических маркеров и риском БСВ, включая молекулы HLA: HLABw35, B17, B18, B35, DR2, DR4, DQ1, DRw6, DRB1, DQB1, — а также генов IL-18, сывороточного амилоидного белка А1, макрофагального ингибиторного фактора, хотя значение этих связей требует дальнейшего изучения [11]. Исследуется роль нового генетического маркера — семейства leukocyte immunoglobulin-like receptor — лейкоцитарных иммуноглобулиноподобных ингибиторных и активаторных рецепторов, относящихся к HLA класса I [12]. Увеличение концентрации растворимой формы активного LILRA3 (SNP rs103294) в кровяном русле ассоциируется с клинической и лабораторной активностью БСВ[13].

В основе развития аутовоспаления лежит возникновение провоспалительного каскада [14, 15]. Клетки миелоидного ряда (моноциты/макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, клетки естественные киллеры и др.), экспрессируя паттерн-распознающие рецепторы — TLRs (Toll-like receptors, толл-подобные рецепторы), NLRs (Nodlike-receptors, Nod-подобные рецепторы), CLEC5A/DAP12 (C-type lectin domain family 5 member A/DNAX activation protein 12) и др., — активируются в ответ на патогенные стимулы («сигналы опасности»), которые определяются как патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (pathogen-associated olecular patterns) и молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями (damage-associated molecular pattern) [16–18]. Особое значение в инициации БСВ придают TLRs-зависимой сигнализации NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3) инфламмасомы. Этот процесс заключается в активации каспазы-1, участвующей в расщеплении про-IL-1β и про-IL-18 в биоактивные, зрелые молекулы [16].

Этот этап, по-видимому, является центральным в патогенезе БСВ и приводит к интенсивной активации врожденных иммунных клеток и перепроизводству нескольких провоспалительных цитокинов, включая IL-6, IL-8, IL-17, IL-18 и ФНО-α [19,20].