6. Исторические перспективы регионарной перитонеальной терапии: гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия, ранняя послеоперационная внутрибрюшинная химиотерапия и портальная терапия
Пол Х. ШугарбейкерП.Х. Шугарбейкер Больничный центр MedStar в Вашингтоне. Программа по онкологии перитонеальной поверхности, Вашингтон, округ Колумбия, США. E-mail: paul.Sugarbaker@medstar.net.
Введение
Значительное усиление интенсивности дозы признавалось перспективным направлением с самого начала клинического и фармакологического исследования применения химиотерапии в брюшной полости. Дедрик и Флеснер (Dedrick и Flessner) показали, что воздействие на раковые узлы на поверхности брюшной полости можно увеличить по сравнению с внутривенной доставкой лекарственных препаратов в логарифмической прогрессии, если инстиллировать препараты химиотерапии непосредственно в брюшную полость [1]. Лекарственные препараты с большой молекулярной массой будут оставаться в перитонеальном пространстве в течение длительного периода времени, из-за чего отношение концентрации, умноженной на время, ко времени для препарата в интраперитонеальном пространстве будет значительно выше, чем в плазме крови. Отношение AUC ВБ и внутривенной экспозиции на поверхности брюшины долгое время использовалось для выбора средств для ВБ-введения. Speyer и соавт. продемонстрировали заметные различия в активности фторурацила (5-Фторурацила-Эбеве♠), если лекарственный препарат доставляли путем непрерывной инфузии, болюсной внутривенной инъекции [2] либо же ВБ-введения. Метаболизм препарата в компартменте организма всегда идет быстрее, чем его выведение из перитонеального пространства. Это приводит к тому, что на длительном временном отрезке ВБ-концентрация лекарственного препарата сильно отличается от внутривенной концентрации. Такое явление показано на рис. 6.1.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 6.1. Диаграмма трех способов доставки фторурацила (5-Фторурацила-Эбеве♠). □ перитонеальная жидкость, ○ плазма крови (по Speyer et al. [2], используется с разрешения авторов)
Интенсивность дозы химиотерапии при перитонеальных метастазах при внутрибрюшинном введении
Sugarbaker и соавт. составили таблицу химиотерапевтических средств, которые можно использовать для ВБ-инстилляции. Было показано, что максимальное соотношение AUC для паклитаксела и пегилированного липосомального доксорубицина составляет приблизительно 1000. Некоторые препараты, в том числе доксорубицин, фторурацил (5-Фторурацил-Эбеве♠), гемцитабин и митоксантрон, показывают соотношение AUC от 100 до 200. При использовании флоксуридина℘, мелфалана и пеметрекседа наблюдается перитонеальная экспозиция с отношением AUC <100. У митомицина, который часто используют для ВБ-введения, отношение AUC составляет 27. Некоторые препараты выходят из перитонеального пространства за 20 мин или меньше. В число таких препаратов входят карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин. Очевидно, что интенсивность дозы при ВБ-введении препарата будет сильно зависеть от выбора химиотерапевтического средства [3].
Ограниченное внутрибрюшинное проникновение лекарственного средства в ткани брюшной полости и таза
Химиотерапевтические средства, вводимые внутривенно, быстро распределяются по всем тканям организма, исключением из-за гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) являются головной и спинной мозг. В противоположность этому лекарственные средства, вводимые непосредственно в брюшное пространство, поступают к тканям брюшной полости и таза в очень ограниченном количестве. Проникновение лекарственного препарата возможно лишь путем простой диффузии. Скорость диффузии в ткани в значительной степени зависит от концентрации лекарственного средства внутри брюшной полости [4]. Ozols и соавт. изучали проникновение доксорубицина в поверхность брюшной стенки. По их оценкам, воздействию повышенных концентраций ВБ-препарата подверглись 6–8 слоев клеток [5]. Los и соавт. изучали цисплатин и карбоплатин при ВБ-введении. Они обнаружили, что цисплатин проникал значительно лучше, чем карбоплатин. Расстояние, на которое проникал лекарственный препарат, измерялось в микромиллиметрах [6].
Проникновение лекарственного средства ограничено не только диффузией. Препарат, который достигает богатой подбрюшинной лимфатической и капиллярной сети, быстро выводится в компартмент организма. Химиотерапевтическое средство, все же проникшее в ткани, быстро распространяется по широкой сети кровеносных и лимфатических сосудов, выстилающих брюшину. С учетом данных этих наблюдений первые клинические исследования ВБХ включали предотвращение ПМ. Sugarbaker и соавт. изучали это у пациентов с КРР [7]. Koga и соавт. изучали профилактику ПМ РЖ [8].
Преимущества и недостатки применения гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии
Нет сомнений в том, что HIPEC изобрел Джон Спратт (John Spratt) [9]. В 1990 г. в Луисвиллском университете он провел курс лечения одного пациента препаратом «Тиотепа», применяемом внутрибрюшинно в условиях гипертермии, а затем повторил курс лечения, использовав внутрибрюшинно гипертермический метотрексат. Он назвал свой аппарат HIPEC «система фильтрации с термической инфузией». По его словам, фармакологическое обоснование изобретенного им терапевтического способа принадлежит Роберту Дедрику. До этого Shiu и Fortner опубликовали данные о преимуществах гипертермической ВБ-перфузии, полученные на крысиной модели [10]. В США изобретение не было оценено по достоинству, но Кога (Koga) из Университета Тоттори в Йонаго, Япония, начал лабораторную работу, которая подтвердила концепцию комбинированной гипертермии и ВБХ [11]. В 1984 г. он опубликовал сделанную на базе лаборатории работу, в которой было показано, что оптимальный контроль ПМ достигается не с помощью одного нагрева или с помощью одного митомицина (Митомицина С♠), а благодаря комбинации гипертермии и химиотерапии митомицином (Митомицином С♠). Следующими японскими исследователями, опубликовавшими свои результаты этого нового варианта лечения для предотвращения ПМ РЖ и лечения установленного заболевания, стали Фудзимото (Fujimoto) в Тибе, Япония [12], и Йонемура (Yonemura) в Канадзаве [13].