Глава 13. Побочные реакции и осложнения противоопухолевой лекарственной терапии
И.В. Поддубная, Н.Ф. Орел, Л.Г. Бабичева, А.А. Пароконная
Использование противоопухолевых препаратов часто сопровождается развитием побочных эффектов. Среди них преобладают реакции, обусловленные поражением быстро обновляющихся (с высоким темпом пролиферации) клеток кроветворных и иммунокомпетентных органов, в первую очередь КМ. Кроме того, противоопухолевые агенты способны повреждать с разной частотой практически все нормальные структуры. Частота различных видов токсичности неодинакова: наиболее часто встречаются гастроинтестинальная (до 90%) и гематологическая (85–90%) токсичность. Несколько реже (40–50%) выявляется гепатонефротропная, а также кардиоваскулярная токсичность. Поражение нервно-мышечной и респираторной систем отмечается у 20–25% пациентов.
В последние годы в клинической практике онкологи стали использовать препараты принципиально новой группы целенаправленного действия — таргетные препараты, имеющие отличный от цитотоксической терапии профиль безопасности. В целом эти препараты относительно хорошо переносятся, в меньшей степени угнетают кроветворение, однако вызывают специфические побочные явления, такие как кожные поражения, типичные для ингибиторов EGF, повышение АД и сосудистые изменения (ингибиторы ангиогенеза), кардиотоксическое действие (трастузумаб).
Последние 5–6 лет ознаменовались значительными успехами в лечении различных опухолевых заболеваний, что связано с появлением иммуноонкологических препаратов, вошедших в клиническую практику. Осложнения, связанные с этой группой препаратов, проявляются в основном как аутоиммунные процессы. Для этих препаратов имеются свои критерии оценки эффекта и токсичности.
Степень токсичности определяют в соответствии с рекомендациями ВОЗ и NCI, в которых детально отражены основные виды побочного действия противоопухолевых препаратов. На степень выраженности токсичности цитостатиков оказывает влияние исходное общее состояние больного, определяемое по шкале Карновского или ECOG. Снижение функциональной активности менее 50% по шкале Карновского или выше 2 баллов по шкале ECOG требует строгого мониторинга больных и в ряде случаев модификации дозы противоопухолевого агента. Врачебная тактика при проведении лекарственного лечения складывается из осуществления мероприятий по профилактике развития побочных реакций и осложнений и коррекции развившейся токсичности с решением вопроса о необходимости модификации режима лекарственной терапии.
На токсичность препаратов могут влиять генетические полиморфизмы. К настоящему времени благодаря фармакогенетическим исследованиям идентифицированы несколько полиморфизмов, ассоциированных с повышенной чувствительностью к цитостатикам. Носители мутантных аллелей гена тиопуринметилтрансферазы плохо метаболизируют меркаптопурин и требуют 10–15-кратного уменьшения дозы этого препарата. Низкая экспрессия гена дигидропиримидиндегидрогеназы, вовлеченной в метаболизм фторурацила, может привести к угрожающим жизни токсическим эффектам фторпиримидинов. Лица со сниженной экспрессией гена дигидропиримидиндегидрогеназы составляют
менее 1% населения. Полиморфизм гена уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ1А1) распространен более широко и встречается приблизительно у 10% пациентов. Генотип 7/7 у неазиатского населения приводит к нарушению метаболизма иринотекана, и применение последнего у обладателей такого генотипа сопровождается выраженной лейкопенией и диареей.