РАЗДЕЛ II. ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ

Глава 7

Папилломавирусная инфекция

ПВИ половых органов [инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ), генитальные бородавки, генитальные кондиломы] - группа заболеваний, ассоциированных с генитальными типами ВПЧ.

Коды по МКБ-10

В97.7 Папилломавирусы.

А63.0 Аногенитальные (венерические) бородавки.

N87 Дисплазия шейки матки [цервикальная интраэпителиальная неоплазия (cervical intraepithelial neoplasia -CIN)], исключена карцинома in situ шейки матки (D06).

N87.0 Слабовыраженная дисплазия шейки матки (CIN I; LSIL).

N87.1 Умеренная дисплазия шейки матки (CIN II; HSIL).

N87.2 Резко выраженная дисплазия шейки матки, не классифицированная в других рубриках (CIN III; HSIL).

Классификация

Клинические формы - кондиломатоз, вульгарные бородавки, симптоматические внутриэпителиальные неоплазии, койлоцитоз, дискератоз при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы).

• Субклинические формы - плоские кондиломы, кондиломатозный цервиковагинит, т.е. отсутствие видимых вооруженным глазом клинических проявлений и бессимптомное течение. Выявляют при кольпоскопии, цитологическом, гистологическом исследованиях.
• Внутриэпителиальные неоплазии различной степени тяжести.
• Латентная форма - отсутствие морфологических или гистологических отклонений и обнаружение ДНК ВПЧ методом молекулярной гибридизации.

CIN трех степеней инициируются персистирующей инфекцией, вызванной ВПЧ высокого канцерогенного риска, которая поддерживает прогрессию ­повреждений до инвазии: CIN I - с высокой вероятностью регрессии, а CIN II и CIN III - истинные предраковые поражения.

В настоящее время для постановки цитологического диагноза чаще всего используют классификацию Bethesda с дополнением 2014 г.

Соотношение классификаций предраковых поражений шейки матки представлено в таблице.

Система Папаниколау	Описательная система ВОЗ	CIN	Терминологическая система Bethesda
Класс 1 (норма)	Отсутствие злокачественных клеток	Отсутствие неопластических ­изменений	Норма
Класс 2 (метаплазия эпителия, воспалительный тип)	Атипия, связанная с воспалением		Реактивные изменения ­клеток ASC: ASC-US; ASC-Н
Класс 3 (дискариоз)	Слабая дисплазия	CIN I, ­койлоцитоз	Плоскоклеточные интра­эпителиальные поражения легкой степени (LSIL)
	Умеренная дисплазия	CIN II	Плоскоклеточное интра­эпителиальное поражение высокой степени (HSIL)
	Тяжелая дисплазия	CIN III
Класс 4 (клетки, подозрительные на рак, или карцинома in situ)	Карцинома in situ
Класс 5 (рак)	Инвазивная карцинома	Карцинома	Карцинома

Примеры диагнозов

• Слабовыраженная дисплазия шейки матки. Экзофитная кондилома шейки матки. ПВИ.
• Хронический цервицит. ПВИ.
• Умеренная дисплазия шейки матки. ПВИ.
• Аногенитальные кондиломы.

Диагностика

Диагностика направлена на выявление ВПЧ-ассоциированных заболеваний:

• первичный скрининг - цитологическое исследование мазков (ПАП-тест, жидкостная цитология);
• ВПЧ-тестирование;
• кольпоскопия с пробами (с 3-5% раствором уксусной кислоты, 2% водный раствор Люголя);
• дополнительные методы верификации диагноза (биопсия, гистологическое, иммуноцитохимическое, иммуногистохимическое исследования).

  Критерии диагностики	Комментарии
  1. Рекомендованы сбор анамнеза и оценка клинических данных (С3)
  1.1. Жалобы	Заболевание протекает бессимптомно. Жалобы неспецифические, обусловлены наличием кондилом, могут сопровождаться зудом, дискомфортом в аногенитальной области
  2. Рекомендовано физикальное обследование
  2.1. Гинекологический осмотр. Клинико-визуальный метод	Генитальные кондиломы типично представлены телесно-окрашенными экзофитными поражениями остроконечной, папиллярной или папуловидной формы, которые нередко сливаются в грозди в виде цветной капусты. Генитальные кондиломы могут располагаться на наружных половых органах, включая вульву, лобок, промежность,
  	перианальную область, паховые складки, а также поражать слизистые оболочки влагалища, шейки матки, уретры и ануса. Очаги предраковых поражений слизистых оболочек можно визуально оценить на основании теста с 3-5% раствором уксусной кислоты. Измененный эпителий проявляется в виде ацетобелых участков различной интенсивности. Данный признак является характерным для всех степеней поражения шейки матки (CIN), вульвы, влагалища и позволяет определить патологический процесс на самых ранних стадиях развития. Визуальный метод может использоваться для ­быстрой оценки эпителия шейки матки в отсутствие доступа к другим методам скрининга
  3. Рекомендовано лабораторное обследование
  3.1. Цитологический метод позволяет оценить клеточный состав эпителия и выявить атипичные клетки. Чувствительность метода составляет 60-90%	К четким цитологическим признакам ПВИ относят койлоцитарную атипию (присутствие клеток с увеличенным гиперхромным ядром и околоядерной зоной просветления, обусловленной дегенеративными изменениями цитоплазмы), наличие двухъядерных и многоядерных клеток, амфофилию цитоплазмы. Косвенными неспецифическими признаками ПВИ считают паракератоз и дискератоз. Его основной целью служат выявление морфологических особенностей клеток, их взаиморасположение в тканевых комплексах, характеризующих конкретный процесс. Цитологический метод дает возможность оценить структуру и клеточный уровень повреждения тканей, попавших в мазок-отпечаток. Основными достоинствами цитологического метода являются: простота, безболезненность и безопасность получения материала, возможность исследования патологического очага в динамике, возможность диагностики злокачественного процесса в самой начальной стадии, оценка состояния клеток в разном жизненном состоянии, экономичность. Кроме того, цитологический метод исследования позволяет определить гормональное воздействие на экзо- и эндоцервикс
  3.2. Тестирование на ВПЧ	ПЦР и метод гибридного захвата (Hybrid Capture II). ВПЧ-тест направлен на выявление и генотипирование вируса, определение вирусной нагрузки, экспрессии мРНК вирусных онкобелков Е6, Е7. Материал для ВПЧ-теста - соскоб эпителиальных клеток с поверхности шейки матки и цервикального канала
  4. Рекомендованы инструментальные методы обследования
  4.1. Кольпоскопическое исследование с применением медицинского оптического прибора и специальных проб (3-5% раствор уксусной кислоты, 2% вод­ный раствор Люголя)	Выполняется для оценки состояния эпителиального покрова генитального тракта, выявления патологических изменений, определения участков для биопсии. Показанием к кольпоскопии является аномальное цитологическое заключение, подозрение на наличие предраковых поражений и рака шейки матки, состояние после лечения шейки матки. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения представлены участками уксусно-белого эпителия, пунктации, мозаики различной степени выраженности, не окрашиваются раствором Люголя. При диффузных проявлениях субклинической ПВИ - кондиломатозном цервиковагините - на стенках влагалища и по периферии шейки матки визуализируются микропапиллы, окруженные нормальной слизистой оболочкой, которые после аппликации раствора Люголя дают эффект "манной крупы"
  4.2. Гистологическое ­исследование	Гистологический метод диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний гениталий является золотым стандартом диагностики, однако не всегда точный прицельный забор материала снижает чувствительность метода. Показание к гистологии: дифференциальная диагностика, верификация диагноза при подозрении на интаэпителиальное поражение, рак
  5. Показания к консультации других специалистов
  5.1. Дерматовенеролог	При наличии генитальных кондилом атипичного вида
  5.2. Иммунолог	При рецидивирующих и обширных поражениях
  5.3. Онколог	При подозрении на аногенитальный рак

Критерии выздоровления

• Клиническое излечение - удаление экзофитных кондилом и атипически измененного эпителия.
• Снижение вирусной нагрузки.
• Уменьшение числа рецидивов.

Прогноз

При адекватном лечении - благоприятный.

Профилактика

Первичная профилактика представляет собой пропаганду половой гигиены, вакцинацию против онкогенных типов ВПЧ. В России зарегистрированы и применяются бивалентная (против 16, 18-го типов) и квадривалентная (против 6, 11, 16 и 18-го типов) вакцины.

Вакцинация девочек 11-14 лет (до начала половой жизни) препаратами на основе онкогенных штаммов папилломавирусной инфекции может снизить риск раковых заболеваний шейки матки, влагалища, вульвы.

Вторичная профилактика включает цитологический скрининг в возрасте от 21 до 65 лет и ВПЧ-тестирование - от 30 до 65 лет (возраст и частота обследования варьируют в разных странах).

Организация медицинской помощи

В настоящее время единого стандарта лечения пациентов с ПВИ не существует.

Основное лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний представлено деструктивными методиками, направленными на удаление экзофитных кондилом, атипи­чески измененного эпителия. Предпочтение отдается эксцизионным методам с целью ­получения дополнительного материала для гистологического исследования.

Методы деструкции
Механическое разрушение (уровень доказательности В)	Электрохирургия в радиоволновом режиме - наиболее приемлемый с позиции онкогинекологии, так как весь удаленный материал доступен гистологическому исследованию. Хирургическое лечение (выполняется редко) - может быть использовано при неоплазиях, гигантских экзофитных кондиломах. Лазерная вапоризация - лазерным лучом проводят радикальное и щадящее удаление (выпаривание) пораженных тканей. Недостаток аблативных методов лечения (лазерной вапоризации, крио­деструкции) - отсутствие материала для гистологического исследования
Применение цитостатических ЛС (уровень доказатель­ности С)	Применяют ингибиторы митоза. Подофиллотоксин в форме 0,5% раствора или 0,25% геля наносят на высыпания 2 раза в сутки в течение 3 сут, затем делают перерыв на 4-7 сут. Для разрешения высыпаний проводится 1-4 курса. Побочные эффекты включают раздражение. Безопасность при беременности не изучена

Все перечисленные методы позволяют удалить кондиломы, но не приводят к элиминации вируса. Вследствие этого крайне высока вероятность возникновения клинического рецидива.

Фармакотерапия

Критерии диагностики	Комментарии
Негормональная терапия
Иммуномодулятор с противовирусным действием для системного применения Инозин пранобекс (Гроприносин♠, Изопринозин♠. Гроприносин♠ относится к референтным препаратам)	Уровень доказательности А. Подавляет репликацию вирусов. Способствует быстрой элиминации ВПЧ, полноценной эпителизации шейки матки и исчезновению койлоцитарной атипии. Снижает частоту рецидивов и повышает эффективность деструктивной терапии, ВПЧ-ассоциированных заболеваний. ПВИ: в качестве монотерапии назначается на протяжении 14-28 дней в дозе 1000 мг 3 раза в сутки. Рецидивирующие остроконечные кондиломы: в качестве монотерапии или в комбинации с хирургическим лечением препарат назначается в дозе 1000 мг 3 раза в сутки. Проводят 3 курса по 14-28 дней с интервалом 1 мес. Дисплазия шейки матки, ассоциированная с папилломавирусом человека: 2-3 курса по 1000 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней с интервалом 10-14 дней
Иммуномодулятор с противовирусным эффектом для местного ­применения Имихимод	Пациентки применяют самостоятельно в виде 5% крема наружно 3 раза в неделю перед сном и оставляют на коже приблизительно на 6-10 ч. Лечение следует продолжать до исчезновения видимых генитальных или перианальных кондилом, но не более 16 нед. Крем 3,75% применяют ежедневно на 8 ч в течение 2 нед, лечение повторяют после 2-недельного перерыва. Терапия имихимодом остается терапией резерва для случаев кондилом

Резистентность ВПЧ-инфицированных клеток к интерферону (ИФН) связана с уровнем синтеза онкобелков Е7 и Е6, нейтрализующих противовирусную активность эндогенного и экзогенного ИФН путем избирательного блокирования генов, индуцируемых ИФН. Это объясняет, почему препараты чистых ИФН и их индукторов могут быть неэффективны для лечения ПВИ.

Вакцинопрофилактика

В Российской Федерации зарегистрированы две вакцины: двухвалентная, содержащая антигены ВПЧ 16-го и 18-го типа [вакцина против ВПЧ рекомбинантная, ­адсорбированная, содержащая адъювант AS04 (Церварикс^♠)], и четырех­валентная, содержащая антигены ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов [вакцина против ВПЧ квадривалентная, рекомбинантная (типов 6, 11, 16, 18) (Гардасил^♠)]. Рекомендуемый возраст вакцинации - от 9 до 45 лет. Вакцинация против ВПЧ высокого канцерогенного риска в России пока не входит в национальный календарь прививок, не оплачивается за счет средств ФОМС и может быть проведена за счет личных средств граждан или иных средств, предусмотренных законодательством Российской Федерации.

СХЕМЫ ВАКЦИНАЦИИ ВОЗ (2014)

Для девочек младше 15 лет (оптимально - в возрасте 9-13 лет до начала половой жизни): двукратное введение вакцины с интервалом 6 мес (интервал может быть увеличен до 12-15 мес). Если интервал между 1-й и 2-й дозой меньше 5 мес, то рекомендуется введение 3-й дозы вакцины не позднее 6 мес от начала вакцинации.

Для девочек старше 15 лет: рекомендовано трехкратное введение вакцины по схеме 0, 1-2, 6 мес.

Противопоказаниями для проведения вакцинации являются повышенная чувствительность к компонентам вакцины, развитие тяжелых системных аллергических реакций или поствакцинальных осложнений на предшествующее введение вакцины против ПВИ. Острые инфекционные и неинфекционные заболевания, а также обострение хронических заболеваний являются временными противопоказаниями, иммунизация проводится через 1-2 нед после выздоровления, или в период реконвалесценции, или в период ремиссии.

Диспансерное наблюдение

Целью скрининга является не допустить рак шейки матки или выявить его на ранних стадиях.

Скрининг проводится:

• в возрасте 21-29 лет - цитология 1 раз в 3 года;
• в возрасте 30-65 лет - 1 раз в 5 лет цитология + ВПЧ-тестирование; при отсутствии ВПЧ-тестирования цитологический скрининг проводят 1 раз в 3 года;
• после 65 лет в скрининге нет необходимости после получения нескольких последовательных негативных результатов в ходе адекватно проведенного обследования.

Женщины с CIN II, III или аденокарциномой in situ должны подвергаться рутинному скринингу в течение последующих 20 лет.

Приверженность терапии

Соответствие поведения пациента рекомендациям врача, включая прием препаратов.

Развернутые речевые модули формирования приверженности терапии